8 Minutės
Įsivaizduokite perprogramuojamą imuninę sistemą, kuri nustotų atakuoti pačias ląsteles, reikalingas organizmui išlikti. Skamba kaip mokslinė fantastika. Tačiau tai nėra fantastika. Stenfordo medicinos mokslininkų atliktame ryškiame eksperimentų cikle buvo sukurta biomedicininė priemonė, kuri vienu metu atkūrė insulino gamybą ir perugdė gyvūnų imuninę sistemą — ir rezultatai išliko mėnesius be nuolatinės imunosupresijos.
Naujas tyrimas iš Stanford Medicine rodo, kad kraujo kamieninių ląstelių ir kasos salelių persodinimas iš imunologiškai nesuderintų donorų gali užkirsti kelią arba net atstatyti 1 tipo cukrinį diabetą pelėms.
1 tipo cukrinis diabetas susidaro, kai imuninė sistema klaidingai atpažįsta insulino gaminančias beta ląsteles kasos salelėse kaip priešą ir jas sunaikina. Dabartinės gydymo priemonės reguliuoja gliukozės kiekį kraujyje, bet neišgydo paties autoimuninio proceso. Stenfordo komanda prie ligos priėjo kaip inžinieriai: pakeisk trūkstamas dalis, o tada atstatyk valdymo sistemą, kuri išprovokavo gedimą iš pradžių.
Kaip komanda sukūrė imuninę toleranciją
Pagrindinė strategija koncepcijos prasme atrodė suklydus paprasta, bet jos įgyvendinimas buvo sudėtingas: vienu metu persodinti donoro kraujo kamienines ląsteles ir donoro kasos saleles pelėms, kurių imuninė sistema jau buvo „paruošta“ atakuoti salelių ląsteles. Svarbus klastukas buvo tas, kad donoras ir recipiento imuninis profilis nebuvo suderintas — tai buvo daroma tyčia. Vietoj to, kad pasikliautų viso gyvenimo vaistais, slopinančiais atmetimą, mokslininkai sukūrė hibridinę imuninę sistemą, kurioje kartu egzistavo donoro kilmės ir recipiento kilmės imuninės ląstelės. Toks mišrus būvis, atrodo, traktavo persodintas saleles kaip draugą, o ne kaip priešą.
Stephan Ramos, Seung Kim ir Preksha Bhagchandani aptaria savo 1 tipo diabeto tyrimus.
Norėdami pasiekti šį rezultatą tyrėjai taikė švelnesnį prieštransplantacinį paruošimą nei tradicinė hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija, naudojama onkologijoje. Gyvūnai gavo specifinius imuninę sistemą taikančius antikūnus ir mažą spindulinio apšvitinimo dozę — pakankamai, kad „atlaisvintų vietos“ kaulų čiulpuose, bet ne tiek, kad sukeltų plačiai paplitusią toksiškumą — ir, kas svarbu, į procedūrą buvo įtraukta jau klinikoje taikoma autoimuninių ligų gydymo priemonė. Būtent tas papildomas žingsnis padarė skirtumą autoimuniniame kontekste, kai šeimininko imuninė sistema jau yra linkusi atakuoti beta ląsteles.
Šiame tyrime ši derinio strategija užkirto kelią 1 tipo diabetui visose 19 iš 19 rizikai veikiamų gyvūnų. Be to, ji išgydė 9 iš 9 pelių, kurios serga ilgalaikiu autoimuniniu diabetu, atstatydama insulinui nepriklausomybę — be insulino injekcijų ar tęstinės imunosupresijos viso šešių mėnesių stebėjimo laikotarpio metu.
Metodika plačiau
Tyrėjų vadinamos „kraujo kamieninėmis ląstelėmis“ iš tiesų yra hematopoetinės kamieninės ląstelės — čiulpų kilmės pirmtakės, kurios generuoja baltąsias kraujo ląsteles, raudonąsias kraujo ląsteles ir trombocitus, cirkuliuojančius kraujyje. Persodinant šias ląsteles iš donoro ir leidžiant joms įsitvirtinti kartu su recipiento natūraliomis hematopoetinių ląstelių populiacijomis, gyvūnai išsivysto imuninę sistemą, kurioje susimaišo chimerizmas: mozaika, sudaryta iš donoro ir recipiento kilmės imuniteto elementų.
Kodėl reikalingas mišrus chimerizmas? Nes tai veikia kaip imuninės sistemos perteikimas ar persiorientavimas. Iš donoro kamieninių ląstelių išsivystančios imuninės ląstelės išmoksta toleruoti recipiento audinius, tuo tarpu recipiento imuninės populiacijos sumažinamos tiek, kad išvengiama greito grafto atmetimo. Toks balansas panaikina dvikryptę priešiškumą, kuris paprastai sukelia graft-versus-host ligą arba persodinto audinio atmetimą.
Praktiškai komanda sekė protokolą, paremtą ankstesne Stenfordo mokslinių darbų linija. Jie naudojosi taikytiniais antikūnais, kad išnaikintų ar moduliuotų specifines imuninės sistemos pogrupes, taikė žemos dozės spindulinį poveikį, kad sumažintų čiulpų konkurenciją, ir pridėjo kliniškai pripažintą autoimuninių ligų vaistą, kuris nuramino autoreaktyvias ląsteles. Tuomet persodino kraujo kamienines ląsteles ir iš to paties donoro — kasos saleles. Kadangi antikūnai, vaistai ir mažos dozės spindulinė terapija, naudota tyrime, jau plačiai vartojami klinikoje kitoms transplantacijoms, tyrėjai mano, kad egzistuoja realus kelias link žmogaus bandymų.
Rezultatai ir saugumas
Skaidriai per eksperimentus gyvūnai toleravo procedūrą gerai. Svarbu paminėti, kad nė viena gydyta pelė neparodė graft-versus-host ligos požymių — sunkaus komplikacijos tipo, kai donoro imuninės ląstelės atakuoja recipiento organus. Persodintos salelės įsitvirtino, atnaujino fiziologinę insulino produkciją, o šeimininko imuninė sistema nutraukė autoimuninį puolimą. Bendrai tai leido ilgalaikį gliemijos kontrolės atstatymą be nuolatinės imunosupresijos.
Seung K. Kim, MD, PhD, reikšmę apibūdino atvirai: gyvūnai išsivystė turėdami „hibridinę imuninę sistemą“, o ši prieiga „galėtų pakeisti situaciją žmonėms, sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu ar kitomis autoimuninėmis ligomis, taip pat tiems, kam reikalingos kietųjų organų transplantacijos.“ Šis pareiškimas akcentuoja potencialią strategijos naudą ne tik diabetui, bet ir platesniam transplantologijos bei autoimuninių ligų laukui.
Šaknys ankstesniuose darbuose ir klinikinis kontekstas
Naujasis darbas tiesiogiai remiasi Stenfordo tyrimų linija. Velionis Samuel Strober ir jo kolegos anksčiau parodė, kad dalinis kaulų čiulpų chimerizmas žmonėms gali leisti ilgalaikį donorinio inksto priėmimą, kartais trunkantį dešimtmečiais be chroninės imunosupresijos. Judith Shizuru ir kiti tobulino švelnesnius paruošimo režimus, kurie sumažina toksišką chemoterapiją ir didelio dozės spindulinį gydymą, tradiciškai vartojamus hematopoetinėms transplantacijoms.
Shizuru aiškiai teigė: kraujo kamieninių ląstelių transplantacijos galėtų būti naudingos plačiam autoimuninių ligų spektrui, bet gydymas turi būti pakankamai saugus, kad pacientai, sergantys ne gyvybei pavojingomis, bet lėtinėmis ligomis, sutiktų priimti riziką. Šis tyrimas siūlo praktišką kelią link to saugesnio slenksčio, mažinančio toksiškumo lygį ir didinančio priimtinumą platesnei pacientų grupei.
Judith Shizuru
Apribojimai ir techninės kliūtys
Nors rezultatai viltingi, vertimas į žmones susiduria su realiomis kliūtimis. Vienas praktinis apribojimas: eksperimentuose naudojamos kasos salelės paprastai gaunamos iš mirusių žmonių donorų, o Stenfordo protokolas reikalauja, kad vienas donoras suteiktų tiek hematopoetines kamienines ląsteles, tiek saleles. Toks tandeminio tiekimo reikalavimas siaurina tiekimą ir komplikuoja logistines galimybes.
Kitas klausimas — kiekybė. Ar salelių skaičius, kurį paprastai pavyksta atgauti iš vieno donoro, bus pakankamas atstatyti nustatytą 1 tipo diabetą žmonėms? Ar persodintų salelių funkcinė ilgaamžiškumas — jų išlikimas, vaskuliarizacija ir insulino sekrecijos pajėgumas — atitiks pelėms matytą našumą? Šie klausimai yra esminiai, nes žmogaus organizmo dydis, medžiagų apykaitos reikalavimai ir imuninės sistemos įvairovė skiriasi nuo roplių modelių.
Tyrėjai jau ieško sprendimų. Viena kryptis — laboratorinė inžinerija leidžia pagaminti didelius kiekius insulino gaminančių ląstelių iš pluripotentinių kamieninių ląstelių, kas galėtų eliminuoti donorų ribotumą. Kita strategija orientuota į persodintų donorinių salelių atsparumo ir funkcionalumo stiprinimą, kad mažesnis ląstelių kiekis užtikrintų ilgalaikę gliukozės kontrolę. Taip pat vyksta darbo siekiant optimizuoti imuninį modulavimą, kad būtų sumažintos komplikacijos ir pagerintas persodinimo efektyvumas.
Platesnės implikacijos autoimuninei ligai ir transplantacijai
Už 1 tipo diabeto ribų saugus imuninės sistemos „resetas“ turi didžiulį poveikį. Jei mišri chimerinė imuninė sistema gali būti reprodukuojamai sukurta esant mažam toksiškumui, ta pati strategija galėtų gydyti reumatoidinį artritą, vilkligę ar kitas autoimunines būkles. Ji taip pat galėtų padaryti įmanoma imunologiškai nesuderintų kietųjų organų transplantacijas be viso gyvenimo trunkančių medikamentų režimų, o hematopoetinių kamieninių ląstelių gydymas taptų priimtinesnis ne maligninėms kraujo ligoms, tokioms kaip pjautuvinė anemija (sickle cell disease).
Kim ir jo kolegos pabrėžia, kad pagrindinės technikos nėra mokslinė fantastika: „Pagrindiniai mūsų tyrimo žingsniai — kurie lemia, kad gyvūnai turi hibridinę imuninę sistemą, apimančią tiek donoro, tiek recipiento ląsteles — jau taikomi klinikoje kitoms būklėms,“ sakė Kim. Toks dalinis klinikinis paraiškų laukas sutrumpina kelią nuo pelės modelių iki žmonių, tačiau kruopščios klinikinės studijos vis tiek bus būtinos saugumui ir veiksmingumui nustatyti žmonėms.
Eksperto įžvalga
Dr. Laura Hernandez, klinikinė imunologė dideliame akademiniame centre, kuri nėra susijusi su Stenfordo komanda, komentavo: „Šis darbas yra elegantiškas principo pademonstravimas, kad imuninė sistema gali būti perprogramuojama, o ne vien tik slopinama. Klinikinis iššūkis bus atkartoti pelių modelyje matytą preciziką ir pusiausvyrą daug įvairesnėje žmonių populiacijoje. Vis dėlto idėja pasiekti ilgalaikę toleranciją — kad pacientai galėtų gyventi be kasdienių vaistų — yra patrauklus tikslas transplantacijai ir autoimuninei terapijai.“ Ji pridūrė atsargumą: „Žmogaus imuninės sistemos yra įvairios; tyrimai turi būti atsargūs, laipsniški ir atidūs retoms, bet sunkioms komplikacijoms.“
Kol kas tyrimas atveria langą naujoms perspektyvoms. Jis parodo, kad trūkstamų beta ląstelių pakeitimas ir imuninės sistemos perkalibravimas gali būti du to paties terapinio sprendimo komponentai, o ne vienas ar kitas. Jei laboratorijoje sukurtos salelės arba patobulintas donorų tiekimas išspręs prieinamumo problemas, ši prieiga galėtų pereiti nuo koncepcijos į pradinius žmogaus bandymus.
Ne visi iššūkiai yra vien techniniai. Yra ir etiniai bei logistiniai sprendimai dėl donorų atrankos, ribotų salelių paskirstymo ir priimtino prieštransplantinio paruošimo lygio gydant ligas, kurios nėra gyvybei pavojingos. Šie dialogai turi vykti kartu su tolesniais moksliniais tyrimais, kad būtų užtikrinta pacientų sauga, sąžininga prieigos politika ir visuomenės pasitikėjimas.
Vis dėlto pagrindinė idėja yra aiški ir stebėtinai paprasta, kai atsitrauki atgal: ne tik pakeisk tai, ko trūksta. Perprogramuok sistemą, kuri sukėlė tą praradimą iš pradžių. Tai kitoks požiūris į išgydymą — mažiau apie nuolatinį slopinimą ir daugiau apie ilgalaikį koregavimą — ir tai gali būti būtent tas perorientavimas, kurio reikėjo 1 tipo diabetui.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą